核因子κB受体活化因子配体和肿瘤坏死因子α经炎性牙周膜干细胞外泌体促进破骨细胞分化

目的　慢性牙周炎表现的病理性骨吸收非常常见，牙周膜干细胞（PDLSCs）的外泌体（Exo）对骨吸收的作用和影响尚不明确，本研究分析了该Exo蛋白组分对破骨细胞分化的影响。方法　分别从正畸前拔牙患者和慢性牙周炎患者的牙周膜组织中提取PDLSCs，通过流式细胞术检测表面标记物；通过差速离心分别提取2种细胞的Exo，即Exo-WT和Exo-CP，并通过Western blot、透射电子显微镜（TEM）、蛋白浓度检测、纳米粒径追踪检测Exo特征；通过蛋白质谱检测2种Exo的蛋白组分；通过酶联免疫吸附（ELISA）验证了差异表达蛋白肿瘤坏死因子α（TNF-α）、核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、白细胞介素（IL）-1α、转化生长因子β（TGF-β）、骨形态发生蛋白2（BMP-2）表达水平；将10、100、1 000 μg·mL^-1的Exo-CP或Exo-WT加入RAW264.7培养基中并于5 d时通过实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）、Western blot、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色检测破骨分化相关指标表达情况；采用SPSS 24.0软件对实验数据进行统计学分析。结果　Exo-CP富集的差异表达蛋白主要与破骨细胞分化的TNF信号通路、核转录因子κB（NF-κB）信号通路相关；ELISA实验证实了Exo-CP中高表达TNF-α、RANKL、IL-1α，低表达TGF-β1、BMP-2（P<0.05）；Exo-CP作用于RAW264.7，显著提高了细胞的破骨分化相关基因及蛋白的表达水平，TRAP染色可见分化的破骨细胞，且呈现浓度依赖性，100、1 000 μg·mL^-1浓度Exo-CP对破骨细胞分化的促进作用显著高于10 μg·mL^-1浓度组（P<0.05）。结论　慢性牙周炎的病理性骨吸收可能由炎性PDLSCs所分泌的Exo通过促进破骨细胞分化引起，Exo中主要的作用蛋白可能为RANKL和TNF-α，本研究为慢性牙周炎骨吸收的发病机制提供了新视角。     

醛固酮受体拮抗剂螺内酯治疗难治性高血压疗效和安全性的Meta分析

背景难治性高血压是一种特殊类型的高血压，病因复杂，治疗难度大，更易引起靶器官损害。近年研究发现，在难治性高血压患者三联常用降压药物治疗基础上添加小剂量螺内酯能有效控制血压。但这些研究规模普遍较小，其有效性与安全性尚需进一步验证。目的系统评价螺内酯治疗难治性高血压的疗效及安全性。方法计算机检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网、维普网、万方数据知识服务平台，筛选螺内酯治疗难治性高血压的随机对照研究，检索时间为建库至2021-05-03。由2名研究员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入20项研究。9项研究未报告随机化分组方法，1项研究按纳入顺序编号奇偶分配（错误的随机化方法），7项研究未描述是否采用盲法，4项研究为开放标签，3项研究描述了分配隐藏，1项研究结果数据不完整、未报告对照组治疗后的安全性指标。Meta分析结果显示，疗效方面：与安慰剂和空白对照相比，螺内酯降低诊室血压、24 h动态血压、日间血压及夜间血压的效果好（P<0.05）；与其他降压药物总体相比，螺内酯降低诊室收缩压、24 h动态血压、日间收缩压、夜间收缩压及家庭自测收缩压的效果好（P<0.05）；与肾脏去交感神经术相比，螺内酯降低日间血压及夜间收缩压的效果好（P<0.05）。安全性方面：与安慰剂相比，应用螺内酯患者的血钾及血肌酐水平高（P<0.05）；与其他降压药物总体相比，应用螺内酯患者的血钾水平升高（P<0.05）；与肾脏去交感神经术相比，应用螺内酯患者的血肌酐水平升高（P<0.05）。结论螺内酯治疗难治性高血压是相对有效及安全的，但受纳入研究数量和质量的限制，该结论尚需更多高质量研究予以证实。     

GPC2-CAR T cells tuned for low antigen density mediate potent activity against neuroblastoma without toxicity

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Dual-target inhibitors of bromodomain-containing protein 4 (BRD4) in cancer therapy: Current situation and future directions

Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) is emerging as a therapeutic target that acts synergistically with other targets of small-molecule drugs in cancer. Therefore, the discovery of potential new dual-target inhibitors of BRD4 may be a promising strategy for cancer therapy. In this review, we highlight a series of strategies to design therapeutic dual-target inhibitors of BRD4 that focus on the synergistic functions of this protein. Drug combinations that exploit synthetic lethality, protein–protein interactions, functional complementarity, and blocking of resistance mechanisms could ultimately overcome the barriers inherent to the development of BRD4 inhibitors as future cancer drugs.     

冠状病毒特征与进化优势

冠状病毒是近年来新发突发传染病的重要来源,因家族成员庞大、宿主谱广、突变株多样,在进化中展示了其优越性。本文通过回顾冠状病毒基因组特征、感染宿主动物与受体分布及基因突变等方面的研究进展,对其在进化和传播中存在的优势进行总结和讨论,以期引起对相关病毒防控的重视。